远端器官“剿匪记”


时间:2018-04-03 10:56:11 浏览量:666 来源:www.masqsng.com整理

  3月29日《细胞》杂志刊登中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛团队的研究论文,报道了该团队在晚期癌症患者肿大的脾脏中发现了一种完全不同的新型细胞,其会促进癌症恶性进展。

  “新细胞不在肿瘤的原发灶中。”曹雪涛说,团队运用“战术”思维,反推癌细胞的侵袭策略,在肿瘤远端的器官中发现潜伏有促癌黑手的“匪窝”。

  “它外表长着红细胞的‘鼻子’和‘眼睛’,在内里却长了红细胞没有的细胞核。”团队骨干之一、第二军医大学医学免疫学国家重点实验室副教授侯晋3月30日接受科技日报记者专访时表示,新细胞此前未知,被命她的丈夫是个白痴名为“Ter细胞”,科学称谓是“新型红细胞样细胞亚群”。

  全新发现 源自“实验瑕疵”的假象

  “临床医生经常能看到晚期癌症患者脾脏肿大,还有一些医生建议癌症晚期患者切除部分脾脏,并有案例显示切除后病症有好转,我们就想知道,脾脏中究竟有什么呢?”曹雪涛说,课题组决定不从癌症原发灶入手,而是从脾脏入手,看看能不能“围魏救赵”。

  脾脏一直被认为是动物体免疫的“大本营”。“一般对实验小鼠脾脏的处理,都是先用试剂裂解掉红细胞,随后才对剩余的免疫细胞做研究,”侯晋解释,脾脏是红细胞和免疫细胞集中的地方,而曹雪涛院士团队一直在从事免疫相关的研究,“红细胞裂解后,样品会全部变成白色,我们就得到了剩余的免疫细胞以开展下一步试验。”

  但在有些实验中,会有一小薄层暗红色的细胞通过“破红”的操作去除不掉。“以往会认为是破红缓冲液没配好,去红细胞去得不干净,”第二军医大学医学免疫学国家重点实验室副教授韩岩梅回忆。当这个“瑕疵”在大量的实验中重复出现,就引起了研究团队的重视,“尤其在癌症晚期的脾脏中更加频繁,怎么也去不掉,”蛛丝马迹逐步开始显现。

  研究团队决定收集这个薄层的细胞一探究竟。留一半清醒留一半醉这个过程很像二十世纪初青霉素的发现,在“熟视无睹”之处的再琢磨细推敲。“那时候我们还没意识到会发现新的细胞亚群,”韩岩梅副教授与陈朱波博士开始了这些“未知物”的探究工作,“不同细胞外壁上会有不同的蛋白质,就像人的鼻子和眼睛,可以通过‘辨认’蛋白质标志进而‘辨认’细胞。”侯晋说,用标记抗体去结合细胞表面的“鼻子”“眼睛”等特征标志,以确定细胞归属。

  “破红破不掉,我们就以为是白细胞”,研究人员先用白细胞的标记抗体去检测,然而并没有标记上这群细胞;随后用红细胞的标记抗体进行检测,发现红系细胞的标记物Ter119、CD44、CD71等都有大量显现。由于几乎100%的新细胞外壁表达Ter119蛋白,团队就把这个新型细胞亚群命名为Ter细胞。

  在细胞的形态观察中,细胞还呈现了红细胞没有的细胞核结构。“这表明它是一种新细胞。”韩岩梅说,团队后来还在肝、肺、肾和淋巴结等主要器官中寻找过,都没找到。“它只存在于晚期癌症病人的肿大脾脏中。”

  顺“瓜”摸“藤一加玩的转双摄吗” 筛查锁定未知“联络线”

  Ter细胞为什么会只存在于晚期癌症患者的肿大脾脏中呢?它是怎么来的,又有什么作用?研究团队打算顺“瓜”摸“藤”,搞清楚它的发生发展机制。

  “如果没有脾脏会如何?”侯晋说,团队最先实施“定位”,在切除了脾脏的癌症小鼠模型中无法找到Ter细胞,证明脾脏是Ter细胞形成的场所。

  那么具体是哪个基因在实施“推波助澜”的作用呢?团队将Ter细胞中所有转录因子类蛋白的活化情况进行了筛查,“决定一个细胞的分化发育和功能行使的,其实是由一个个转录因子决定的。”侯晋说,转录因子磷酸化程度越高,活性就越大。

  在进行了密集的筛查后,一个被称为“Smad3”的转录因子进入科学家的视野,它在Ter细胞中的磷酸化程度居高不下,非常活跃。而此前的细胞学理论研究表明,“Smad3”的“上线”是肿瘤细胞中大量表达的β型转化生长因子,也就是说,β型转化生长因子能够诱导Smad3的磷酸化,进而激活它。

  为了得到确实的验证,侯晋等还将实验小鼠进行了Smad3基因的敲除和β型转化生长因子的中和性阻断,发现切断了其中的任何一个环节,小鼠中Ter细胞产生都显著降低。至此,Ter细胞“从哪里来”的机制基本清晰,这是由肿瘤细胞发起的一条完整“联络线”:肿瘤细胞释放β型转化生长因子,通过血液流入脾脏内,激活Smad3完美捕捉黑马股转录因子的活化,促体内生成Ter细胞。

  既然Ter细胞是被肿瘤细胞“安插”进来、有可能发挥促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移的作用,必然要把信号传递出去,为了挖出Ter细胞“做什么去”的机制,韩岩梅将目标寻找的范围锁定在了“分泌型蛋白”。

  团队利用基因表达谱芯片检测Ter细胞中所有的基因表达,发现Artemin表达量很高,同时符合分泌型细胞因子的定位。“Artemin原来被认为是神经营养因子,科学家们并不知道它还有这样的能力,”侯晋说,在神经系统内Artemin是“正面角色”,在这里却是个“大反派”。

  科学家为此“四证”Artemin为肿瘤细胞“助纣为虐”的劣迹:将Artemin加入肿瘤细胞培养体系中发现它能够促进肿瘤细胞生长,又向肿瘤小鼠中注入Artemin,发现小鼠中的肿瘤也生长快速,又将人类的肿瘤切除细胞接入小鼠中,模拟人类肿瘤细胞微环境,发现Artemin仍旧能够促进肿瘤生长。通过多个临床中心的肝癌患者队列研究也发现,肝癌患者的血清artemin水平越高,患者预后越差。

  “可见Ter细胞将Artemin分泌到细胞之外,进入脾静脉,通过门静脉进入肿瘤原发灶中,促进肿瘤的进展。”侯晋总结到。

  “这项研究给了我们一些启示,肿瘤研究不应该局限于肿瘤‘原发灶’,事实证明,在远端的器官中也发生了变化,”曹雪涛认为,这为癌症预后判断和干预治疗提出了新学说、新思路。

  摸清敌情 研制肿瘤治疗“新法宝”

  一条肿瘤细胞组织参与的地下“联络线”浮出水面。如何通过干预的方法阻断,是基础研究应用于临床的重要部分。

  “阻断Artemin的作用就可以阻断肿瘤细胞的发展,”侯晋说,结合现有的治疗方法是饿了么搞鬼还是自作自受,课题组正在进行更艰巨的探索工作。

  课题组一方面构建、寻找Artemin的中和性单克隆抗体。在这个过程中,Artemin的发现使得药物研发者拥有了干预潜在靶点的新方向,将Artemin作为抗原,如果能构建特异性的中和性抗体,并达到稳定、安全、高纯的生产,就可以为肿瘤患者研发出全新的抗肿瘤药物。例如,之前治疗美国前总统卡特的黑色素瘤脑转移获得成功的PD1阻断性单克隆抗体免疫治疗,就是因为基础研究发现了PD1是T细胞活化免疫抑制位点,进而发展出的一类治疗方法。

  另一方面,选择性地清除Ter细胞,也被视为是一个可行的抑癌方法。“原理和CAR-T疗法相近,”侯晋说,“CAR-T是在T细胞上安装一个识别肿瘤细胞上特异性位点(例如CD19)的CAR,我们也可以在T细胞上安装一个能够识别Ter细胞上特异性位点的CAR,引导T细胞选择性地消灭Ter细胞。”

  更直接地,通过切除脾脏的方法有助于对晚期癌症的发展实施综合性抑制。

  此外,Artemin还有可能成为肿瘤患者的诊断标志物。“通过血清中Artemin的浓度检测,判断一个患者的治疗效果如何,有没有复发等,”侯晋说,这种血液检测相对简单方便,而之前大多采用手术组织取样的方法判断。


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